Em 1993, chegou a Washington como primeira-dama do país, quando Bill venceu George Bush e foi eleito o 42º presidente dos Estados Unidos. Durante o mandato, Hillary se destacou por ajudar na aprovação da lei de adoção e segurança da família e na luta por estabelecer um programa estatal de seguridade social. Seu trabalho era tão intenso que chegou a receber um gabinete próprio na Casa Branca.
No entanto, durante seus anos em Washington ela teve de enfrentar duas duras crises. A primeira diz respeito ao caso Whitewater, um escândalo financeiro que ligava os Clinton a uma empresa acusada de operações ilegais. Nada foi provado contra o casal. A segunda, uma humilhação. Em 1998, foi revelado que Bill teve um caso amoroso com a estagiária Monica Lewinsky. Apesar da traição, Hillary se manteve ao lado do marido e viu sua popularidade crescer muito no país.
No fim do segundo mandato do marido, Hillary decidiu se aventurar como candidata e lançou-se na disputa por uma cadeira como senadora por Nova York. Virou a primeira mulher senadora pelo Estado e uma grande pedra no sapato do presidente George W. Bush, eleito pelo Partido Republicano. Em 2006, foi reeleita no Senado. O resultado transformou a democrata em uma possível candidata à Presidência da República.
Em 2007, virou pré-candidata à Presidência pelo partido Democrata. E começou a campanha liderando as pesquisas. No entanto, seu apoio inicial à Guerra do Iraque acabou minando sua pré-candidatura que, ao longo de 2008, foi perdendo espaço para a do senador Barack Obama, que se tornou o candidato do partido e, posteriormente, presidente dos Estados Unidos. Para manter a unidade do partido, Obama acabou chamando Hillary para ser sua secretária de Estado. A democrata relutou no começou, mas ficou no cargo por quatro anos.
Como secretária de Estado, Hillary viajou para 112 países, mais que qualquer outra pessoa que havia ocupado o cargo. Além disso, foi a responsável pela resposta norte-americana à Primavera Árabe e virou co-responsável, ao lado de Obama, pela operação que matou o terrorista Osama Bin Laden, em 2011. Enfim, foi como secretária de Estado que a democrata construiu uma imagem de estadista, algo muito explorado na campanha para a eleição de 2016.